Narkobathalidomideieu recalled dina 1960s sabab ngabalukarkeun defects dahsyat di newborns, tapi dina waktos anu sareng ieu loba dipaké pikeun ngubaran multiple sclerosis sarta kangker getih lianna, sarta bisa, jeung baraya kimiawi na, ngamajukeun karuksakan sélular dua protéin husus anu anggota kulawarga protéin konvensional "bébas narkoba" (faktor transkripsi) anu mibanda pola molekular husus, motif ramo séng C2H2.

Dina ulikan panganyarna diterbitkeun dina jurnal internasional Élmu, élmuwan ti MIT Boulder Institute jeung lembaga séjén manggihan yén thalidomide jeung ubar patali bisa nyadiakeun titik awal pikeun peneliti pikeun ngembangkeun tipe anyar sanyawa anti kanker anu diperkirakeun nargétkeun kira 800. faktor transkripsi nu babagi motif sarua. Faktor transkripsi ngabeungkeut DNA jeung koordinat ekspresi sababaraha gén, nu mindeng husus pikeun tipe sél husus atawa jaringan; protéin ieu pakait sareng loba kangker nalika maranéhna balik serba salah, tapi peneliti geus kapanggih yén meureun nya hésé nargétkeun maranéhna pikeun ngembangkeun ubar sabab faktor transkripsi mindeng sono situs dimana molekul ubar datang kana kontak langsung sareng maranehna.

Thalidomide sareng baraya kimiana pomalidomide sareng lenalidomide sacara henteu langsung tiasa nyerang targetna ku cara ngalebetkeun protéin anu disebut cereblon - dua faktor transkripsi anu gaduh C2H2 ZF: IKZF1 sareng IKZF3. Cereblon nyaéta molekul husus disebut E3 ubiquitin ligase sarta bisa labél protéin husus pikeun degradasi ku sistem sirkulasi sélular. Dina henteuna thalidomide sareng barayana, cereblon teu malire IKZF1 sareng IKZF3; dina ayana maranéhanana, éta promotes pangakuan faktor transkripsi ieu sarta panyiri maranéhna pikeun ngolah.

A peran anyar pikeunieukunoubar

Génom manusa sanggup ngodekeun kira-kira 800 faktor transkripsi, saperti IKZF1 jeung IKZF3, nu bisa toleran mutasi tangtu dina motif C2H2 ZF; ngidentipikasi faktor-faktor khusus anu tiasa ngabantosan dina pamekaran narkoba tiasa ngabantosan panaliti mendakan upami faktor transkripsi anu sami rentan ka ubar sapertos thalidomide. Upami aya ubar anu sapertos thalidomide, panalungtik tiasa nangtoskeun sipat C2H2 ZF anu dititénan ku protéin cereblon, anu teras disaring pikeun kamampuanthalidomide, pomalidomide sareng lenalidomide pikeun nyababkeun degradasi 6,572 varian motif C2H2 ZF khusus dina modél sélulér. Tungtungna peneliti ngaidentipikasi genep protéin anu ngandung C2H2 ZF anu bakal janten sénsitip kana obat-obatan ieu, opat di antarana henteu sateuacana dianggap udagan pikeun thalidomide sareng barayana.

Panaliti teras ngalaksanakeun karakterisasi fungsional sareng struktural IKZF1 sareng IKZF3 pikeun langkung ngartos mékanisme interaksi antara faktor transkripsi, cereblon sareng thalidomide na. Salian ti éta, aranjeunna ogé ngajalankeun 4,661 modél komputer mutasi pikeun ningali naha faktor transkripsi sanés tiasa diprediksi bakal dok sareng cereblon ku ayana narkoba. Panaliti nunjukkeun yén ubar sapertos thalidomide anu dirobih anu cocog kedah nyababkeun cereblon pikeun méré tag isoform khusus tina faktor transkripsi C2H2 ZF pikeun dianggo deui.